'CRISPR 2.0' usado para alterar o DNA do paciente pela primeira vez

Os cientistas estão reescrevendo o código da vida com uma nova tecnologia que promete curar doenças hereditárias corrigindo precisamente erros de digitação genéticos. Conhecida como edição de base, a tecnologia permite aos pesquisadores escolher uma única letra entre os três bilhões que compõem o genoma humano, apagá-la e escrever uma nova letra em seu lugar.

A edição base é uma versão atualizada da ferramenta de edição genética CRISPR, que revolucionou a pesquisa em ciências da vida e está avançando no tratamento de doenças genéticas do sangue e do fígado. Mas alguns cientistas acham que a edição básica, às vezes chamada de CRISPR 2.0, pode ser mais segura e precisa do que a original. E neste verão, a tecnologia de sequela está sendo usada em pacientes pela primeira vez.

Na terça-feira, a empresa de biotecnologia de Boston Verve Terapêutica anunciou que editou o DNA de uma pessoa com uma condição genética que causa colesterol alto e a predispõe a doenças cardíacas. O editor base foi projetado para ajustar um gene no fígado, reduzir o acúmulo de colesterol e, esperançosamente, diminuir o risco de ataques cardíacos.

O executivo-chefe e cofundador da Verve, Sekar Kathiresan, compara a abordagem à “cirurgia sem bisturi”. Embora o teste seja focado em pessoas com a condição genética hipercolesterolemia familiar, Kathiresan espera que a terapia única possa um dia ser usada de forma mais ampla, para reduzir permanentemente o risco de doenças cardíacas em milhões de pessoas com colesterol alto. “Estamos tentando reescrever completamente como esta doença é tratada”, disse ele.

A edição de base está entrando em estudos para outras condições também. No início deste ano, pesquisadores da University College London discretamente começou um ensaio clínico usando editores de base para projetar terapias de células imunes para leucemia – provavelmente a primeira vez que editores de base foram usados ​​como parte de qualquer medicamento experimental. E a empresa de Cambridge Beam Therapeutics planeja usar editores de base para tratar pessoas com doenças genéticas do sangue em um teste que será lançado ainda este ano. A empresa também tem programas de estágio inicial para câncer, doenças hepáticas, distúrbios imunológicos e perda de visão.

A poderosa ferramenta que poderia tornar todos esses tratamentos possíveis foi concebida pela primeira vez por David Liu no Broad Institute do MIT e Harvard em 2013, quando percebeu que o CRISPR não era uma panacéia. O CRISPR age como uma tesoura molecular que corta sequências específicas de DNA. Embora isso seja útil para desativar genes problemáticos, não ajuda a corrigi-los.

“Nós realmente precisamos de maneiras de corrigir os genes, não apenas interrompê-los”, disse Liu. “E é aí que entra a edição básica.”

Os editores de base de Liu são versões modificadas do CRISPR que agem como borrachas moleculares e lápis, trocando uma das quatro bases, ou letras, do DNA por outra. Uma versão, desenvolvida por seu pesquisador de pós-doutorado Alexis Komor em 2016, converte um C em um T. Um editor de segunda base, desenvolvido por sua estudante de pós-graduação Nicole Gaudelli em 2017, transforma um A em um G.

Esses dois editores básicos podem corrigir cerca de 60% de todos os erros de digitação de uma única letra que causam doenças genéticas raras, mas não é isso que os cientistas estão fazendo primeiro. Os três ensaios clínicos da tecnologia a partir deste ano usarão editores de base para criar intencionalmente erros de digitação.

O poder potencial dessa estratégia fica claro no ensaio clínico da Verve. Os cientistas descobriram vários genes que aumentam o colesterol e aumentam o risco de ataques cardíacos. Pessoas com mutações genéticas em um desses genes, chamado PCSK9, têm níveis extremamente baixos de colesterol LDL – muitas vezes chamado de “colesterol ruim” – e são “notavelmente protegidos contra ataques cardíacos”, disse Kathiresan. “Nossa ideia era desenvolver um medicamento de edição de genes que imitasse a situação natural.”

Verve usa editores de base para introduzir uma mutação no gene PCSK9 de pacientes com hipercolesterolemia familiar. Os resultados em macacos foram notáveis, reduzindo os níveis de colesterol LDL em cerca de 70% após duas semanas. Os níveis permaneceram baixos por pelo menos dois anos, disse Kathiresan.

"Isso parece um efeito maior do que eu teria previsto", disse a Dra. Sarah de Ferranti, chefe de cardiologia ambulatorial do Hospital Infantil de Boston. “Mesmo que fosse metade da eficácia, ainda acho que seria uma grande mudança no jogo.”

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