Moderna: Hackeando o software da vida com injeções de mRNA

Começos não tão humildes

A Moderna, produtora da vacina mRNA-1273/Spikevax, é a principal responsável pelo desenvolvimento da tecnologia de transfecção de mRNA atualmente usada em várias vacinas COVID-19.

A semente da ideia que germinaria na Moderna foi plantada em 2005, quando Derrick Rossi leu um artigo escrito pelo cientista húngaro Katalin Karikó sobre como o mRNA modificado por nucleosídeos poderia ser feito para evitar respostas imunes humanas de receptores semelhantes a toll.

Derrick Rossi se interessou por isso, vendo imediatamente o potencial terapêutico do mRNA modificado por nucleosídeos. Em 2010, ele solicitou a ajuda de Timothy A. Springer, Robert S. Langer, Kenneth R. Chien e Noubar Afeyan para formar a empresa ModeRNA Therapeutics.

Em 2011, Noubar Afeyan contratou Stéphane Bancel, ex-CEO da bioMérieux, para liderar a ModeRNA. Como mencionado em nossos artigos anteriores, o fundador da bioMérieux, Alain Mérieux, é amigo pessoal de Xi Jinping e auxiliou na construção do laboratório P4 no Instituto Wuhan de Virologia.

A estranha saga de como a França ajudou a construir o laboratório de vírus de alta segurança de Wuhan

O laboratório de biossegurança de nível máximo do Instituto de Virologia de Wuhan foi o primeiro do tipo a ser construído na China e tem sido centro de grande especulação desde o início da pandemia de Covid-19 que se originou naquela cidade. O laboratório, que está equipado para lidar com patógenos de classe 4 (P4), incluindo vírus perigosos como o Ebola, foi construído com a ajuda de especialistas franceses e sob a orientação do empresário bilionário francês Alain Mérieux, apesar das fortes objeções das autoridades de saúde e defesa em Paris . Desde a inauguração do laboratório pelo primeiro-ministro Bernard Cazeneuve em 2017, no entanto, a França não teve nenhum papel de supervisão na operação das instalações e a cooperação planejada entre pesquisadores franceses e o laboratório chegou a um impasse. Relatório Karl Laske e Jacques Massey.

Como mencionado em nossos artigos anteriores, Robert Langer, especialista em entrega de drogas nanotecnológicas no MIT, era colega de Charles Lieber, um especialista em bionanotecnologia de Harvard que estava profundamente envolvido em pesquisas financiadas pela DARPA em nanofios de silício, potencialmente até mesmo como base para interfaces cérebro-computador.

Em 2011, a ModeRNA já havia alcançado o status de unicórnio, com uma avaliação de mais de um bilhão de dólares, apesar de não ter produzido nenhum tipo de produto comercial.

Esta misteriosa biotecnologia de US $ 2 bilhões está revelando os segredos por trás de seus novos medicamentos e vacinas

As expectativas são altas. Ser uma startup avaliada em mais de um bilhão de dólares - uma anomalia que os capitalistas de risco chamam de unicórnio - vem com escrutínio, e muitos se perguntam se o pipeline da Moderna, consistindo principalmente de vacinas por enquanto, se expandirá para corresponder à visão original da empresa de mRNA como um ampla plataforma de tratamento. “Foram feitas muitas promessas realmente grandes”, diz Jason Schrum, consultor de biotecnologia em São Francisco e ex-funcionário da Moderna. “Foi nisso que as pessoas se agarraram; eles querem que as promessas sejam verdadeiras e querem ver o investimento realmente transformá-lo em algo significativo.”

Em 2013, ModeRNA e AstraZeneca assinaram um acordo de cinco anos para desenvolver e comercializar terapias baseadas em mRNA para doenças cardiovasculares, metabólicas e renais, bem como câncer. Como parte desse acordo, a AstraZeneca pagou US$ 240 milhões à ModeRNA, apesar de, novamente, não ter produtos comerciais nem testes de medicamentos em andamento.

Também em 2013, a ModeRNA recebeu US$ 25 milhões da DARPA para desenvolver terapias baseadas em mRNA. Dado que a DARPA é um think tank militar envolvido em biossegurança/biovigilância/biodefesa, este foi um ajuste estranho, considerando que o ModeRNA estava, na época, envolvido em pesquisas para terapias de câncer e tratamento de doenças crônicas com mRNA, e não vacinas de mRNA, que ter um objetivo claro de biodefesa (ou seja, vacinar rapidamente contra armas biológicas). A ModeRNA está sediada em Cambridge, Massachusetts. Aliás, uma grande parte da rede de biodefesa dos EUA também está situada nas proximidades de Boston, conforme descrito no livro de Frank L. Smith, Biodefesa americana.

Edward Hammond dirigiu um grupo de vigilância chamado Sunshine Project para investigar o investimento maciço do DOD e HHS em biolaboratórios nos anos 2000 após o Amerithrax, bem como a chocante falta de supervisão e responsabilidade nesses laboratórios. Infelizmente, este grupo foi forçado a se desfazer em 2008 devido à falta de financiamento.

Em 2014, a Alexion Pharmaceuticals fechou um acordo com a ModeRNA, pagando US$ 100 milhões para desenvolver tratamentos para doenças raras, incluindo a síndrome de Crigler-Najjar. O programa foi encerrado em 2017 depois que testes em animais mostraram que as terapias nunca seriam seguras o suficiente para entrar em testes em humanos.

Moderna generosamente financiada atinge problemas de segurança em uma tentativa ousada de revolucionar a medicina

Para proteger as moléculas de mRNA das defesas naturais do corpo, os desenvolvedores de medicamentos devem envolvê-las em um invólucro protetor. Para a Moderna, isso significava colocar sua terapia Crigler-Najjar em nanopartículas feitas de lipídios. E para seus químicos, essas nanopartículas criaram um desafio assustador: dose muito pequena e você não obtém enzima suficiente para afetar a doença; dose muito, e a droga é muito tóxica para os pacientes.

Desde o início, os cientistas da Moderna sabiam que usar mRNA para estimular a produção de proteínas seria uma tarefa difícil, então eles vasculharam a literatura médica em busca de doenças que poderiam ser tratadas com apenas pequenas quantidades de proteína adicional.

“E essa lista de doenças é muito, muito curta”, disse o ex-funcionário que descreveu Bancel como precisando de uma Ave Maria.

Crigler-Najjar era a fruta mais baixa.

No entanto, a Moderna não conseguiu fazer sua terapia funcionar, disseram ex-funcionários e colaboradores. A dose segura era muito fraca e injeções repetidas de uma dose forte o suficiente para ser eficaz tiveram efeitos preocupantes no fígado em estudos com animais.

A ModeRNA sob a liderança de Bancel estava repleta de problemas, incluindo demissões de alto perfil devido à dura cultura da empresa promovida por seu CEO. Muitos funcionários também acharam o pivô da empresa para a pesquisa de vacinas em 2017 altamente questionável do ponto de vista fiscal, dado o status das vacinas como líder em perdas.

Ego, ambição e turbulência: por dentro de uma das startups mais secretas da biotecnologia

Ao perseguir uma estratégia complexa e arriscada para o desenvolvimento de medicamentos, Bancel construiu uma cultura de recriminação na Moderna, disseram ex-funcionários. Experimentos fracassados ​​foram recebidos com reprimendas e até mesmo demissões no local. Eles se lembraram de e-mails abusivos, repreensões em reuniões da empresa, horas excessivamente longas e rescisões inexplicáveis.

Pelo menos uma dúzia de executivos altamente colocados se demitiu nos últimos quatro anos, incluindo chefes de finanças, tecnologia, manufatura e ciência. Nos últimos 12 meses, líderes respeitados dos programas de câncer e doenças raras da Moderna renunciaram, embora a notável arrecadação de fundos da empresa tenha colocado amplos recursos à sua disposição. Cada um estava na empresa há menos de 18 meses e as vagas ainda não foram preenchidas.

Em 2017, a ModeRNA testou sua tecnologia de mRNA em ratos Sprague-Dawley e macacos cynomolgus nas instalações do Charles River Laboratories. Eles descobriram que o mRNA se espalhou muito além do local da injeção e foi descoberto no fígado, baço, medula óssea e coração.

SAGE - Avaliação de segurança de mRNA modificado formulado por nanopartículas lipídicas no rato Sprague-Dawley e no macaco Cynomolgus

A farmacologia, farmacocinética e segurança do mRNA modificado formulado em nanopartículas lipídicas (LNPs) foram avaliadas após repetidas infusões intravenosas em ratos e macacos. Em ambas as espécies, o mRNA modificado que codifica a proteína para eritropoietina humana (hEPO) teve efeitos farmacológicos e toxicológicos previsíveis e consistentes. A análise farmacocinética realizada após a primeira dose mostrou que os níveis medidos de hEPO foram máximos 6 horas após o final da infusão intravenosa e superiores a 100 vezes a exposição eficaz prevista (17.6 ng/ml) na dose mais alta testada.24 A hEPO foi farmacologicamente ativo tanto no rato quanto no macaco, conforme indicado por um aumento significativo nos parâmetros de massa de glóbulos vermelhos. Os principais achados relacionados à segurança foram causados ​​pela farmacologia exagerada da hEPO e incluíram aumento da hematopoiese no fígado, baço e medula óssea (ratos) e hemorragia mínima no coração (macacos). Achados adicionais relacionados à segurança primária no rato incluíram contagens de glóbulos brancos levemente aumentadas, alterações nos parâmetros de coagulação em todas as doses, bem como lesão hepática e liberação de proteína 10 induzível por interferon γ apenas em grupos de alta dose. No macaco, como observado com a administração parenteral de LNPs catiônicos, foram observadas necrose esplênica e depleção de linfócitos, acompanhadas de ativação leve e reversível do complemento. Esses achados definiram um nível de dose bem tolerado acima da dose eficaz prevista. No geral, esses estudos combinados indicam que o mRNA modificado formulado com LNP pode ser administrado por infusão intravenosa em 2 espécies de teste toxicologicamente relevantes e gerar níveis supraterapêuticos de proteína (hEPO) in vivo.

Em 2018, a ModeRNA se renomeou como Moderna Inc. e arrecadou US$ 621 milhões por meio de seu IPO até o final daquele ano.

Até o final de 2019, a Moderna acumulou perdas de US$ 1.5 bilhão ao longo da história da empresa.

Paradoxalmente, eles continuaram a excitar os investidores.

A Vacina Moderna COVID-19

Logo após a China enviar a sequência para 2019-nCoV – que acabaria se tornando conhecida como SARS-CoV-2 – em 11 de janeiro de 2020, a Moderna afirmou ter desenvolvido uma vacina dentro de 48 horas após receber a sequência genética do vírus, em 13 de janeiro.

Tivemos a vacina o tempo todo

Você pode se surpreender ao saber que, do trio de vacinas contra o coronavírus há muito aguardadas, a mais promissora, o mRNA-1273 da Moderna, que relatou uma taxa de eficácia de 94.5% em 16 de novembro, foi projetada em 13 de janeiro. a sequência genética foi tornada pública em um ato de generosidade científica e humanitária que resultou na expulsão temporária do chinês Yong-Zhen Zhang de seu laboratório. Em Massachusetts, o projeto da vacina Moderna levou um fim de semana inteiro. Foi concluído antes mesmo que a China reconhecesse que a doença poderia ser transmitida de humano para humano, mais de uma semana antes do primeiro caso confirmado de coronavírus nos Estados Unidos. Quando a primeira morte americana foi anunciada um mês depois, a vacina já havia sido fabricada e enviada aos Institutos Nacionais de Saúde para o início de seu ensaio clínico de Fase I. Esta é – como o país e o mundo estão comemorando com razão – a linha do tempo de desenvolvimento mais rápida na história das vacinas. Isso também significa que, durante todo o período da pandemia neste país, que já matou mais de 250,000 americanos, tivemos as ferramentas necessárias para evitá-la.

Esta vacina foi baseada na plataforma de tecnologia de mRNA da Moderna, que consiste em mRNA modificado por nucleosídeo contido em nanopartículas lipídicas PEGuiladas que são injetadas no corpo, transfectam células humanas e fazem com que os ribossomos dessas células traduzam o mRNA estranho em proteínas. Essencialmente, o objetivo dessa tecnologia é usar células humanas como biorreatores para efeito terapêutico, “fabricando” qualquer proteína concebível dentro do corpo usando células humanas como fábricas de proteínas.

O modo de ação do mRNA-1273/Spikevax, de acordo com Moderna, é introduzir a substância no músculo deltoide no ombro do sujeito, transfectar células musculares do ombro com as nanopartículas lipídicas contendo mRNA modificado por nucleosídeos e traduzir o mRNA em SARS- Proteínas CoV-2 Spike, induzindo assim essas células a expressarem essa proteína em suas superfícies, promovendo uma resposta imune e produção de anticorpos contra o Spike.

A suposta inovação que permitiu a produção de uma vacina de mRNA SARS-CoV-2 “segura” foi o desenvolvimento de proteínas Spike estabilizadas e substituídas por prolina, como 2P ou HexaPro.

Ciência - Design baseado em estrutura de picos de SARS-CoV-2 estabilizados por pré-fusão

A pandemia de COVID-19 levou a esforços acelerados para desenvolver terapêuticas e vacinas. Um alvo chave desses esforços é a proteína spike (S), que é metaestável e difícil de produzir de forma recombinante. Aqui, caracterizamos 100 designs de pico guiados por estrutura e identificamos 26 substituições individuais que aumentaram o rendimento e a estabilidade da proteína. O teste de combinações de substituições benéficas resultou na identificação de HexaPro, uma variante com seis substituições de prolina benéficas exibindo uma expressão ~10 vezes maior do que sua construção parental e a capacidade de suportar estresse térmico, armazenamento em temperatura ambiente e três ciclos de congelamento-descongelamento. Uma estrutura crio-EM de resolução de 3.2 Å de HexaPro confirmou que retém a conformação de pico de pré-fusão. A produção de alto rendimento de uma proteína estabilizada de pico de pré-fusão acelerará o desenvolvimento de vacinas e diagnósticos sorológicos para SARS-CoV-2.

Essas modificações destinam-se a travar o Spike na conformação de pré-fusão.

O pequeno ajuste por trás das vacinas COVID-19

Como diz Norbert Pardi, cientista de vacinas de mRNA da Universidade da Pensilvânia, temos “muita sorte, na verdade”, que os cientistas descobriram a mutação 2P para uma vacina MERS antes da pandemia de COVID-19. “Não seria possível ir tão rápido com a vacina Moderna de outra forma.”

Outras empresas, incluindo Johnson & Johnson, Novavax e Pfizer, esperam que a mutação 2P funcione também para suas vacinas COVID-19.

A mutação 2P pode ser literalmente o menor detalhe que poderia fazer ou quebrar a primeira geração de vacinas COVID-19. É um ajuste fácil o suficiente para adicionar durante os estágios iniciais do design da vacina. E, se bem-sucedidas, as vacinas baseadas em 2P podem anunciar uma nova geração de vacinas cuja composição molecular é ajustada para criar uma resposta imune mais segura e forte.

A pesquisa sobre o 2P Spike existia antes do surto de COVID-19, com outros coronavírus; não foi uma inovação específica para as vacinas COVID-19, mas apenas reaproveitada para elas.

O conceito aqui era que a vacina ficaria no ombro e não causaria problemas para nenhum dos órgãos do sujeito. No entanto, sabemos da pesquisa anterior da Moderna (e dos documentos de biodistribuição da Pfizer vazados) que as nanopartículas lipídicas se espalham por todo o corpo, afetando o coração, fígado, baço, medula óssea e outros tecidos importantes. Portanto, a noção de que a vacina permaneceria no músculo deltoide do receptor sempre foi uma falsidade descarada.

A Moderna conseguiu um financiamento considerável da HHS e da BARDA sob a Operação Warp Speed, para desenvolver uma vacina COVID-19. Eles empurraram a vacina através de testes altamente acelerados com uma metodologia muito questionável. Os governos assinaram acordos de compra com essas empresas que renunciavam à sua responsabilidade legal caso algo desse errado.

No caso da Moderna, isso é altamente alarmante, considerando que o mRNA-1273 é seu primeiro produto comercial. Imagine se houvesse uma empresa de automóveis que fosse financiada por investidores-anjo e think tanks militares por anos e anos, e o governo determinasse que todos no país deveriam comprar um desses carros sob pena de perda de emprego e ostracismo se recusarem, e o a empresa que produzia os carros não tinha nenhuma responsabilidade legal, de modo que, se as rodas caíssem e o veículo capotasse e você quebrasse o pescoço, você não teria recurso para processar o fabricante. Isso é o que nossos governos concordaram com a Moderna, para uma droga de terapia genética insegura disfarçada de vacina.

Existem muitos, muitos problemas com essas chamadas vacinas, com toxicidade, efeitos colaterais a longo prazo e ingredientes potenciais não divulgados, conforme descrito em nossos artigos anteriores sobre o assunto. Eles nunca deveriam ter sido aprovados pelo FDA.

Ele parecia muito hesitante em responder, eventualmente fornecendo uma não resposta evasiva.

Perguntas não resolvidas

A questão mais preocupante, aqui, é por que uma startup de biotecnologia recebeu tanto investimento ao longo da década, incluindo investimentos da rede de biodefesa dos EUA e think tanks do Pentágono, apesar de não ter produtos comerciais vendáveis ​​para agregar valor a seus investidores e, então, de repente, eles mudaram de marcha para a pesquisa e produção de vacinas na última hora.

A existência e o financiamento persistente da Moderna, apesar de uma década inteira de fracasso comercial, não faz sentido. É como se houvesse um objetivo específico de biodefesa para o uso de terapias baseadas em mRNA em mente antes mesmo da empresa existir, e a empresa foi criada e financiada para perseguir esse objetivo.

A história da Moderna é essencialmente uma empresa de fachada de rede de biodefesa dos EUA que finge se envolver em pesquisas exploratórias para terapias de câncer e doenças raras e, em seguida, puxa uma isca e começa a trabalhar em vacinas para DARPA e BARDA.

Tudo nesta empresa é extremamente suspeito, e isso é antes um leva em consideração as conexões da Moderna com o WIV através de Stéphane Bancel e Alain Mérieux, a presença de uma sequência no SARS-CoV-2 cujo complemento reverso é uma sequência Moderna patenteada e a colaboração secreta da Moderna com NIAID e Ralph Baric para desenvolver coronavírus vacinas de mRNA pouco antes do surto em Wuhan ser relatado.

Nós da ICENI acreditamos que as ações da Moderna podem formar a base para um grande caso RICO. Acreditamos também que um crime de proporções inimagináveis ​​ocorreu aqui e ainda está em andamento, envolvendo funcionários públicos de alto nível, agências de inteligência e seus peões farmacêuticos.

A investigação continua. Os autores desta conspiração criminosa não estão acima da lei, nem estão fora do alcance do escrutínio público.

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