Cientistas e médicos rasgam estudo anti-cloroquina publicado na revista The Lancet

Carta aberta a MR Mehra, SS Desai, F. Ruschitzka e AN Patel, autores de

“Hidroxicloroquina ou cloroquina com ou sem um macrólido para o tratamento de COVID-19: uma análise de registro multinacional”. Lanceta. 2020 22 de maio: S0140-6736 (20) 31180-6. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31180-6. PMID: 32450107

e para Richard Horton (editor do The Lancet).

Preocupações com a análise estatística e a integridade dos dados

O estudo retrospectivo observacional de 96,032 pacientes com COVID-19 hospitalizados de seis continentes relatou aumento substancial da mortalidade (~ 30% de mortes em excesso) e ocorrência de arritmias cardíacas associadas ao uso dos medicamentos de 4-aminoquinolina hidroxicloroquina e cloroquina. Esses resultados tiveram um impacto considerável nas práticas e pesquisas em saúde pública.

A OMS interrompeu o recrutamento para o braço da hidroxicloroquina em seu estudo SOLIDARITY. O órgão regulador do Reino Unido, MHRA, solicitou a pausa temporária do recrutamento em todos os ensaios de hidroxicloroquina no Reino Unido (tratamento e prevenção), e a França mudou sua recomendação nacional para o uso de hidroxicloroquina no tratamento com COVID-19 e também interrompeu os ensaios.

As manchetes da mídia subsequentes causaram considerável preocupação aos participantes e pacientes inscritos em ensaios clínicos randomizados (ECR), buscando caracterizar os possíveis benefícios e riscos desses medicamentos no tratamento e prevenção de infecções por COVID-19. Há um acordo uniforme de que ECRs bem conduzidos são necessários para informar políticas e práticas.

Esse impacto levou muitos pesquisadores ao redor do mundo a examinar detalhadamente a publicação em questão. Esse exame levantou questões metodológicas e de integridade de dados. As principais preocupações estão listadas a seguir:

1. Houve um ajuste inadequado para fatores de confusão conhecidos e medidos (gravidade da doença, efeitos temporais, efeitos no local, dose utilizada).

2. Os autores não aderiram às práticas padrão na comunidade de aprendizado de máquina e estatística. Eles não divulgaram seu código ou dados. Não há compartilhamento de dados / código e declaração de disponibilidade no documento. O Lancet estava entre os muitos signatários do Wellcome afirmação sobre compartilhamento de dados para estudos COVID-19.

3. Não houve revisão de ética.

4. Não houve menção aos países ou hospitais que contribuíram para a fonte de dados e nenhum reconhecimento por suas contribuições. Um pedido aos autores de informações sobre os centros contribuintes foi negado.

5. Os dados da Austrália não são compatíveis com os relatórios do governo (muitos casos em apenas cinco hospitais, mais mortes intra-hospitalares do que ocorreram em todo o país durante o período do estudo). Surgisphere (a empresa de dados) declarou que este foi um erro de classificação de um hospital da Ásia. Isso indica a necessidade de mais verificação de erros em todo o banco de dados.

6. Dados da África indicam que quase 25% de todos os casos de COVID-19 e 40% de todas as mortes no continente ocorreram em hospitais associados ao Surgisphere que possuíam sofisticado registro eletrônico de dados de pacientes e monitoramento de pacientes capazes de detectar e registrar “não-mantidos [ pelo menos 6 segundos] ou taquicardia ventricular sustentada ou fibrilação ventricular ”. Tanto o número de casos e mortes quanto a coleta detalhada de dados parecem improváveis.

7. Variações relatadas extraordinariamente pequenas nas variáveis ​​de linha de base, intervenções e resultados entre continentes (Tabela S3).

8. Doses diárias médias de hidroxicloroquina que são 100 mg mais altas que as recomendações da FDA, enquanto 66% dos dados são de hospitais norte-americanos.

9. Razões implausíveis de uso de cloroquina e hidroxicloroquina em alguns continentes

10. Os intervalos de confiança apertados de 95% relatados para as taxas de risco são improváveis. Por exemplo, para os dados australianos, seria necessário o dobro do número de mortes registradas, conforme relatado no artigo.

Os dados do paciente foram obtidos através de registros eletrônicos do paciente e são mantidos pela empresa norte-americana Surgisfério. Em resposta a uma solicitação de dados, o professor Mehra respondeu; "Nossos acordos de compartilhamento de dados com os vários governos, países e hospitais não nos permitem compartilhar dados, infelizmente.. "

Dada a enorme importância e influência desses resultados, acreditamos que é imperativo que:

1. A empresa Surgisfério fornece detalhes sobre a proveniência dos dados. No mínimo, isso significa compartilhar os dados agregados dos pacientes no nível do hospital (para todas as covariáveis ​​e resultados)

2. A validação independente da análise é realizada por um grupo convocado pela Organização Mundial da Saúde, ou pelo menos uma outra instituição independente e respeitada. Isso implicaria análises adicionais (por exemplo, determinar se existe um efeito dose) para avaliar a validade das conclusões

3. Existe um acesso aberto a todos os acordos de compartilhamento de dados citados acima, para garantir que, em cada jurisdição, todos os dados minerados sejam coletados de forma legal e ética e respeitados os aspectos de privacidade do paciente.

No interesse da transparência, também solicitamos ao The Lancet que disponibilize abertamente os comentários da revisão por pares que levaram a que este manuscrito fosse aceito para publicação.

Esta carta aberta é assinada por médicos, pesquisadores médicos, estatísticos e especialistas em ética de todo o mundo. A lista completa de signatários e afiliações pode ser encontrada abaixo.

Lista de Signatários

Dr. James Watson (Estatístico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia) 1

1 Para correspondência: james@tropmedres.ac

Professora Amanda Adler (Trialist & Clinician, Director da Diabetes Trials Unit, Reino Unido)

Dr. Ravi Amaravadi (Pesquisador, Universidade da Pensilvânia, EUA)

Dr. Ambrose Agweyu (pesquisador médico, Programa de Pesquisa KEMRI-Wellcome Trust, Quênia)

Professor Michael Avidan (clínico, Universidade de Washington em St Louis, EUA)

Professor Nicholas Anstey (clínico, Menzies School of Health Research, Austrália)

Dr. Yaseen Arabi (clínico, Universidade Rei Saud Bin Abdulaziz de Ciências da Saúde, Arábia Saudita)

Dra. Elizabeth Ashley (Clínica, Diretora da Unidade de Pesquisa do Laos-Oxford-Mahosot Hospital-Wellcome Trust, Laos)

Professor Kevin Baird (Pesquisador, Chefe da Unidade de Pesquisa Clínica Eijkman-Oxford, Indonésia)

Professor François Balloux (Pesquisador, Diretor do Instituto de Genética da UCL, Reino Unido)

Dr. Clifford George Banda (clínico, Universidade da Cidade do Cabo, África do Sul)

Dr. Edwine Barasa (economista em saúde, Programa de Pesquisa KEMRI-Wellcome Trust, Quênia)

Professora Karen Barnes (Farmacologia Clínica, Universidade da Cidade do Cabo, África do Sul)

Professor David Boulware (Pesquisador e Triallist, Universidade de Minnesota, EUA)

Professor Buddha Basnyat (clínico, chefe da Unidade de Pesquisa Clínica da Universidade de Oxford - Nepal, Nepal)

Professor Philip Bejon (pesquisador médico, diretor do Programa de Pesquisa KEMRI-Wellcome Trust, Quênia)

Professor Mohammad Asim Beg (Clínico / Pesquisador, Universidade Aga Khan, Paquistão)

Professor Emmanuel Bottieau (clínico, Instituto de Medicina Tropical, Antuérpia, Bélgica)

Dra. Sabine Braat (Estatística, Universidade de Melbourne, Austrália)

Professor Frank Brunkhorst (clínico, Hospital Universitário Jena, Alemanha)

Dr. Todd Campbell Lee (Pesquisador, Universidade McGill, Canadá)

Professora Caroline Buckee (Epidemiologista, Harvard TH Chan Escola de Saúde Pública, EUA)

Dr. James Callery (Clínico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)

Professor John Carlin (Estatístico, Universidade de Melbourne e Instituto de Pesquisa Infantil Murdoch, Austrália)

Dr. Nomathemba Chandiwana (Clínico de Pesquisa, Universidade de Witwatersrand, África do Sul)

Dr. Arjun Chandna (Clínico, Unidade de Pesquisa Médica do Camboja Oxford, Camboja)

Professor Phaik Yeong Cheah (Ético / Farmacêutico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)

Professor Allen Cheng (clínico, Monash University, Austrália)

Professor Leonid Churilov (Estatístico, Universidade de Melbourne, Austrália)

Professor Ben Cooper (Epidemiologista, Universidade de Oxford, Reino Unido)

Dra. Cintia Cruz (Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical do Pediatra Mahidol Oxford, Tailândia)

Professor Bart Currie (Diretor, HOT NORTH, Escola de Pesquisa em Saúde Menzies, Austrália)

Professor Joshua Davis (clínico, presidente da Sociedade Australásia de Doenças Infecciosas, Austrália)

Dr. Jeremy Day (clínico, unidade de pesquisa clínica da Universidade de Oxford, Vietnã)

Professor Nicholas Day (clínico, diretor da Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)

Dr. Hakim-Moulay Dehbi (Estatístico, University College London, Reino Unido)

Dr. Justin Denholm (Clínico, Pesquisador, Ético, Doherty Institute, Austrália)

Dra. Lennie Derde (Intensivista / Pesquisadora, University Medical Center Utrecht, Holanda)

Professor Keertan Dheda (clínico / pesquisador, Universidade da Cidade do Cabo e Hospital Groote Schuur, África do Sul)

Dr. Mehul Dhorda (Pesquisador Clínico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)

Professora Annane Djillali (diretora da Faculdade de Medicina, Simone Veil Université, França)

Professor Arjen Dondorp (clínico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)

Dr. Joseph Doyle (Clínico, Universidade Monash e Instituto Burnet, Austrália)

Dr. Anthony Etyang (Pesquisador Médico, Programa de Pesquisa KEMRI-Wellcome Trust, Quênia)

Dra. Caterina Fanello (Epidemiologista, Universidade de Oxford, Reino Unido)

Professor Neil Ferguson (Epidemiologista, Imperial College London, Reino Unido)

Professor Andrew Forbes (Estatístico, Monash University, Melbourne, Austrália)

Professor Oumar Gaye (Pesquisador Clínico, Universidade Cheikh Anta Diop, Senegal)

Dr. Ronald Geskus (Chefe de Estatística da Unidade de Pesquisa Clínica da Universidade de Oxford, Vietnã)

Professor Dave Glidden (Bioestatística, Universidade da Califórnia, EUA)

Professor Azra Ghani (Epidemiologista, Imperial College London, Reino Unido)

Philippe Guerin (pesquisador médico, Universidade de Oxford, Reino Unido)

Dr. Raph Hamers (Clínico / Trialist, Unidade de Pesquisa Clínica Eijkman-Oxford, Indonésia)

Professor Peter Horby (Pesquisador Clínico, Centro de Medicina Tropical e Saúde Global, Universidade de Oxford)

Dr. Jens-Ulrik Jensen (Clínico / Julgador, Universidade de Copenhague, Dinamarca)

Dr. Hilary Johnstone (Médico de Pesquisa Clínica, Independente)

Professor Kevin Kain (Pesquisador Clínico, Universidade de Toronto, Canadá)

Dr. Sharon Kaur (Ético, Universidade da Malásia, Malásia)

Dr. Evelyne Kestelyn (Chefe de Ensaios Clínicos, Unidade de Pesquisa Clínica da Universidade de Oxford, Vietnã)

Dr. Tan Le Van (Pesquisador Médico, Unidade de Pesquisa Clínica da Universidade de Oxford, Vietnã)

Professora Katherine Lee (Estatística, Universidade de Melbourne, Austrália)

Professor Laurence Lovat (Diretor Clínico do Wellcome EPSRC Center for Interventional & Surgical Sciences, UCL, UK)

Professor Kathryn Maitland (clínico, Imperial College London / KEMRI Wellcome Trust Program, Quênia)

Dra. Julie Marsh (Estatística, Telethon Kids Institute, Austrália)

Professor John Marshall (Clínico / Pesquisador, Universidade de Toronto, Canadá)

Dr. Gary Maartens (Clínico, Universidade da Cidade do Cabo, África do Sul)

Professor Mayfong Mayxay (Clínico / Pesquisador, Unidade de Pesquisa do Hospital Lao-Oxford-Mahosot-Wellcome Trust, Laos)

Dr. John McKinnon (Clínico / Pesquisador, Wayne State University, EUA)

Dra. Laura Merson (pesquisadora clínica, Universidade de Oxford, Reino Unido)

Dr. Alistair McLean (pesquisador médico, Universidade de Oxford, Reino Unido)

Professor Ramani Moonesinghe (pesquisador clínico, University College London, Reino Unido)

Professor Bryan McVerry (pesquisador médico, Universidade de Pittsburgh, EUA)

Professor William Meurer (clínico / pesquisador médico, Universidade de Michigan, EUA)

Dr. Kerryn Moore (Epidemiologista, Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres, Reino Unido)

Dr. Rephaim Mpofu (Clínico, Universidade da Cidade do Cabo, África do Sul)

Dr. Mavuto Mukaka (Estatístico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)

Dr. Srinivas Murthy (Pesquisador Clínico, Universidade da Colúmbia Britânica, Canadá)

Professor Kim Mulholland (clínico, London School of Hygiene & Tropical Medicine, Reino Unido)

Professor Alistair Nichol (Pesquisador Clínico, Universidade Monash, Austrália)

Professor François Nosten (Clínico, Diretor da Unidade de Pesquisa em Malária Shoklo, Tailândia)

Dr. Matthew O'Sullivan (clínico, Westmead Hospital e University of Sydney, Austrália)

Professor Piero Olliaro (Pesquisador Clínico, Universidade de Oxford, Reino Unido)

Professora Marie Onyamboko (pesquisadora clínica, Escola de Saúde Pública de Kinshasa, RDC)

Dr. Marcin Osuchowski (pesquisador médico, Instituto Ludwig Boltzmann, Áustria)

Professora Catherine Orrell (Farmacologista Clínica, Universidade da Cidade do Cabo, África do Sul)

Professor Jean Bosco Ouedraogo (Pesquisador Médico, WWARN, Burkina Faso)

Dr. Elaine Pascoe (Estatística, Universidade de Queensland, Austrália)

Professor David Paterson (clínico, diretor, UQ Center for Clinical Research, Austrália)

Dr. Kajaal Patel (Pediatra, Unidade de Pesquisa Médica do Camboja Oxford, Camboja)

Dr. Tom Parke (Estatístico, Berry Consultants, Reino Unido)

Professor Philippe Parola (Pesquisador, Universidade de Aix-Marselha, França)

Professor Paul Newton (Clínico, Universidade Oxford, Reino Unido)

Professor David Price (Estatístico, Doherty Institute & University of Melbourne, Austrália)

Professor Richard Price (clínico, Menzies School of Health Research, Austrália)

Professor Sasithon Pukrittayakamee (clínico, Universidade Mahidol, Tailândia)

Dr. Ben Saville (Estatístico, Berry Consultants e Vanderbilt University)

Professor Jason Roberts (Farmacêutico / Clínico, Universidade de Queensland, Austrália)

Professor Stephen Rogerson (clínico, Universidade de Melbourne, Austrália)

Professora Kathy Rowan (Pesquisadora, Diretora da Unidade de Ensaios Clínicos do ICNARC, Reino Unido)

Dr. William Schilling (Clínico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)

Dr. Anuraj Shankar (Clínico / Trialist, Unidade de Pesquisa Clínica Eijkman-Oxford, Indonésia)

Professor Sanjib Kumar Sharma (Clínico, Instituto Koirala de Ciências da Saúde, Nepal)

Professora Julie Simpson (Estatística, Universidade de Melbourne, Austrália)

Professor Frank Smithuis (pesquisador clínico, diretor da Unidade de Pesquisa Tropical Oxford de Mianmar, Mianmar)

Dr. Tim Spelman (Estatístico, Burnet Institute, Austrália)

Dr. Kasia Stepniewska (Estatístico, Universidade de Oxford, Reino Unido)

Dr. Nathalie Strub Wourgaft (Clínico, Medicamentos para Doenças Negligenciadas) iniciativa, Suíça)

Dra. Aimee Taylor (Estatística, Escola de Saúde Pública de Harvard TH Chan, EUA)

Dr. Walter Taylor (Clínico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)

Professor Guy Thwaites (clínico, diretor da unidade de pesquisa clínica da Universidade de Oxford, Vietnã)

Professor Tran Tinh Hien (Clínico, Unidade de Pesquisa Clínica de Oxford, Vietnã)

Professor Steven Tong (clínico, Universidade de Melbourne, Austrália)

Professor Paul Turner (Clínico / Pesquisador, Diretor da Unidade de Pesquisa Médica do Camboja Oxford, Camboja)

Professor Ross Upshur (Chefe da Divisão de Saúde Pública Clínica, Universidade de Toronto, Canadá)

Professor Rogier van Doorn (microbiologista clínico, Universidade de Oxford, Reino Unido)

Professor Sir Nicholas White (Clínico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)

Professor Thomas Williams (Clínico, Programa de Pesquisa KEMRI-Wellcome Trust, Quênia)

Professor Chris Woods (Pesquisador, Duke University, EUA)

Dra. Sophie Yacoub (Clínica, Unidade de Pesquisa Clínica da Universidade de Oxford, Vietnã) Professora Marcus Zervos (Pesquisadora da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Wayne, EUA)

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